La enfermedad de Parkinson se debe a la degeneración progresiva de neuronas dopaminérgicas que inervan el núcleo estriado. Aunque se acepta que la falta de dopamina en el estriado causa un desbalance entre sus dos tipos principales de neuronas, aquellas que dan origen a las llamadas vías directa e indirecta, no se había establecido una correlación entre dicho desbalance y los déficit motores producidos por la degeneración neuronal. Específicamente, se asumía que el diagnóstico de la enfermedad se produce cuando más de la mitad de las neuronas dopaminérgicas degeneraron porque compensaciones que ocurren en el sistema dopaminérgico remanente mantienen un correcto balance de actividad estriatal. Escande y col. realizaron lesiones de distinta extensión del sistema dopaminérgico en ratones para modelar etapas asintomáticas y sintomáticas de la enfermedad, y observaron que la vía directa muestran alteraciones funcionales que se profundizan de manera lineal con el grado de degeneración neuronal y están ya presentes en animales asintomáticos. En cambio, las neuronas de la vía indirecta solo mostraron alteraciones con grados de lesión que producen alteraciones motoras. Es decir, las compensaciones que ocurren en el sistema dopaminérgico remanente serían suficientes para mantener la función de las neuronas de la vía indirecta, que expresan el receptor de alta afinidad D2 para dopamina, y no las de la vía directa, que expresan el receptor de baja afinidad D1. Además, sería necesario que la función de las neuronas reguladas por el receptor D2 se altere para alcanzar el “umbral” de diagnóstico clínico de la enfermedad.