Por Haydée Viola (IBCN – CONICET y Facultad de Medicina, UBA)

En el mes de abril de 2013 se publica en la revista The Journal of Neuroscience el trabajo “Nuclear Factor κB-Dependent Histone Acetylation is Specifically Involved in Persistent Forms of Memory”, un valioso aporte al conocimiento de los mecanismos moleculares para la formación de memorias persistentes. El trabajo se realizó enteramente en el IFIBYNE (Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires) donde trabaja  un grupo de expertos en el área, dirigido por Arturo Romano. Este trabajo en particular fue liderado por Noel Federman con la participación de Verónica de la Fuente, Gisela Zalcman,  Nicoletta Corbi y Annalisa Onori.

El equipo de investigación se ha dedicado durante años al estudio de los mecanismos involucrados en la formación, guardado y expresión de la memoria;  temas que revisten especial interés en las neurociencias de la actualidad. Pero,  por qué es importante investigar los vericuetos de las memorias?  Si nos detenemos a pensar, nos daremos cuenta que los recuerdos construyen la identidad de cada individuo. Ello se debe a que dejan la impronta de las experiencias  vividas,  que permiten modificar las acciones futuras y lograr conductas adaptativas. Es por ello que los recuerdos son tan relevantes en la vida, para evitar tropezar dos veces con la misma piedra!

Desde hace más de 100 años los científicos sabemos que las memorias no se forman de manera instantánea. Por el contrario, luego de haber aprendido algo, existe un período de consolidación durante el cual la memoria que se está formando puede ser mejorada o perjudicada. A lo largo de las últimas décadas, se han estudiado los mecanismos de plasticidad celular que ocurren luego de un aprendizaje. En especial, si la información adquirida es saliente y será recordada por mucho tiempo, durante su fase de consolidación desencadenará ciertos eventos moleculares necesarios para su estabilización en el tiempo. Un requisito para que la memoria dure por largo término es que el aprendizaje induzca la síntesis de nuevas proteínas. En este trabajo se enfocó en el estudio de cambios epigenéticos y de la expresión génica luego de la adquisición de información. Se conoce como epigenética a las  modificaciones en la expresión de genes no debidas a una alteración de la secuencia del ADN, que son heredables y reversibles. Un ejemplo de ello es la  acetilación de histonas, que permite una mejor accesibilidad de la maquinaria transcripcional al DNA facilitando el proceso. Aquí se preguntan si luego de una experiencia que dejará un recuerdo duradero, ocurre una mayor acetilación de histonas en genes específicos y en regiones específicas del cerebro. En otras palabras, si este cambio epigenético representa una marca de la persistencia de una memoria.

La investigación se realiza con roedores quienes son innatamente curiosos y se dirigen espontáneamente a explorar lo que les resulte novedoso. En la tarea de reconocimiento de objeto novedoso, los ratones son colocados en una caja con dos objetos iguales. En una sesión posterior de testeo, uno de los objetos es reemplazado por otro novedoso. Si los ratones recuerdan los objetos presentes durante el entrenamiento, imaginen a cuál de los objetos van a explorar más en la sesión de testeo? Si, acertaron! Van a explorar más al novedoso. Pregunto: todo lo que se aprende dura para siempre? Por experiencia personal sabemos que no. Hay memorias de corta duración y otras que pueden durar toda la vida. Cuánto les dura esa memoria a los ratones? Algunos minutos? Un día? Una semana? Bueno, ello depende de la fuerza del entrenamiento al reconocimiento de objeto novedoso, que en este caso es determinada por la duración del mismo. Aquí utilizaron tres entrenamientos de diferente “fuerza”: uno de 3 min, otro de 10 min y el más intenso de 15 min.

Los autores han demostrado que únicamente luego del entrenamiento más fuerte, que induce la memoria persistente, el hipocampo de los ratones tiene incrementada la cantidad de histonas acetiladas. Incluso han determinado que uno de los sitios donde ello ocurre es en la secuencia promotora del gen de la Camk2d. Y para que ocurra se necesita de la actividad del factor de transcripciónNF-кB que recluta la maquinaria para aumentar la acetilación! Lo interesante es que modificando la actividad de este factor de transcripción o de las proteínas que aumentan o disminuyen la acetilación, entonces se puede manipular la persistencia de las memorias! Ud quiere recordar algo que se desvanece rápidamente? Bueno, debe incrementar la actividad de la proteína que acetila y su memoria durará semanas! O al revés, se quiere olvidar de algo (por ej de un hecho traumático)? Luego de experimentarlo sería conveniente bloquear la acetilación de las histonas…Eso sí, este mecanismo ocurre en el hipocampo, región del cerebro involucrada en formar este tipo de memorias. Más aún, pareciera que dicho mecanismo no es exclusivo para los mamíferos, los autores previamente encontraron que esta modificación covalente es requerida en el sistema nervioso de invertebrados para que se forme una memoria duradera. Es sorprendente entonces, cómo algunos mecanismos de formación de las memorias se conservan en la evolución.

Existen antecedentes bibliográficos acerca de otras modificaciones covalentes en las histonas que regulan la expresión génica. La conclusión del trabajo del grupo de Romano, es que la acetilación de histonas  en genes y lugares determinados luego de un entrenamiento de reconocimiento de objeto novedoso juega un rol necesario en la formación de la memoria persistente. Estos cambios ocurren al poco tiempo del aprendizaje de la tarea, durante la consolidación de esa memoria, pero exhiben una dinámica lenta que puede controlar la calidad y cantidad de genes expresados. Se sugiere que dichos genes tardíos están involucrados en mantener, reforzar o generar nuevas conexiones sinápticas que se postula codifican y guardan la memoria.

Para realizar este trabajo se complementaron herramientas conductuales con técnicas de biología molecular, bioquímica y farmacología. El resultado es una pieza científica inédita, basada en sólidos fundamentos teóricos, expresada de un modo ameno que todo alumno interesado en las neurociencias no puede dejar de leer, aprender y recordar!