Cuando se acerca esta época del año, gran parte de la atención de los medios de comunicación se enfoca en quiénes serán los galardonados con los Premios Nobel, y sobre todo cuál será el descubrimiento premiado. Y en el área de Medicina o Fisiología, este año el premio fue otorgado a dos investigadores que descubrieron los receptores de temperatura y tacto. Particularmente, el estadounidense David Julius fue quien describió los sensores que le permiten a nuestro cuerpo percibir la temperatura. Estos sensores, que son unas proteínas conocidas como receptores de calor, fueron descubiertos gracias a la utilización de la capsaicina, que es el componente que le da el picor a los chiles y que genera la sensación de calor que sentimos cuando los consumimos. Por otro lado, el libanés Ardem Patapoutian utilizó unas células sensibles a la presión para descubrir a otro tipo de proteínas, los mecanorreceptores, que son los que le permiten a nuestro sistema nervioso detectar los estímulos mecánicos, y que nos ayudan, entre otras cosas, a encontrar las llaves de casa dentro de un bolso cargado de decenas de elementos diferentes, ¡y sin mirar!
Ahora bien, más de una vez estos estímulos, tanto la temperatura como la presión, pueden llegar a puntos extremos, y allí es cuando la percepción de estos puede pasar a ser dolorosa. En ese punto entran en juego otro tipo de sensores conocidos como nociceptores, que en latín significa “los que reciben la sensación de dolor” (nocere quiere decir “dañar”). Muchas veces vemos al dolor como un enemigo, pero en realidad es un gran aliado para nuestra supervivencia, ya que funciona como una señal que nos avisa cuando nuestro cuerpo se enfrenta a situaciones potencialmente peligrosas. Y si bien existen paliativos para el dolor -muchos de ellos en forma de medicamentos-, todavía existen condiciones donde es muy difícil combatirlo, sobre todo porque encontrar qué es lo que lo genera es una tarea bastante compleja. Además, en numerosas oportunidades esa función protectora del dolor se pierde o no es verdaderamente necesaria, dando lugar a, por ejemplo, lo que se conoce como dolor crónico.
El estudio del dolor lleva muchísimas décadas, durante las cuales se le han ganado numerosas batallas, en particular en lo que respecta al descubrimiento de las primeras sustancias anestésicas que permitieron llevar a cabo complejas cirugías que antes hubieran sido imposibles sin que el paciente sufriera. Y no fue hasta hace unas pocas décadas que la política hospitalaria contra el dolor tuvo un cambio radical, ya que actualmente el objetivo es que el paciente no sufra y pueda tener a disposición la medicación paliativa cada vez que la necesite. Antes de ello se limitaba la medicación por temor a que se produjera algún tipo de adicción a las mismas, sobre todo cuando se trataba del uso de la morfina, lo cual implicaba que muchos pacientes, sobre todo aquellos que padecían enfermedades terminales, pasaran por períodos de dolor innecesarios. De cualquier manera, una vez finalizada una cirugía, lo que se busca es dejar los medicamentos paliativos lo antes posible, ya que el dolor posquirúrgico podría ser una señal de que algo anduvo mal luego del procedimiento.
Sin embargo, estudiar el dolor no es tan fácil. Comprender cómo reacciona el sistema nervioso, y sobre todo el cerebro, ante un estímulo doloroso puede volverse difícil cuando se estudia en personas que ya sufren alguna condición que les genere dolor crónico, y más aún si estos estudios se hacen en animales, donde se complica poder desentrañar si un nuevo tratamiento que funciona en ellos también lo va a hacer en personas. Otro gran desafío es la interpretación de los resultados a partir de la percepción del dolor que manifiestan los voluntarios y cómo lo comunican, algo que puede ser bastante complejo cuando se trata de niños o personas que pudieran tener algún déficit cognitivo. Es por ello por lo que en muchos casos se hace necesario trabajar con voluntarios adultos sanos para poder estudiar los mecanismos por los cuales se produce el dolor, y de qué maneras se lo puede paliar. ¿Pero cómo se llevan a cabo estos experimentos?
En el laboratorio del Dr. José Biurrun Manresa, de la Universidad Nacional de Entre Ríos, tienen como objetivo la frase del famoso poeta y escritor italiano Dante Alighieri que le da título a esta nota, “quien sabe de dolor, todo lo sabe”. Para ello trabajan en lo que se conoce como modelos sustitutos del dolor humano. En estos modelos se tienen en cuenta tres factores principales. En primer lugar, los voluntarios, no solo en lo que tiene que ver con sexo o edad, sino también qué parte del cuerpo de estos se va a analizar (por ejemplo, a nivel cutáneo, muscular o visceral). El segundo factor es el estímulo que se va a aplicar. Para este punto existen varios tipos de equipamientos y elementos que permiten ejercer estímulos controlados de presión, calor, frío, eléctricos, o químicos (como la capsaicina mencionada antes, o el mentol). Por último, tenemos las mediciones, que van desde cuestionarios hasta la observación de comportamientos (movimientos corporales de retirada, vocalización), parámetros físicos (como el ritmo cardíaco, electroencefalograma o temperatura de la piel), y análisis más sofisticados, como las imágenes de resonancia magnética funcional, que permiten observar la actividad de las diferentes regiones del cerebro a partir de cambios del flujo sanguíneo en las mismas.
Entre los equipamientos que podemos encontrar para el estudio del dolor tenemos el algómetro, que es un aparato que ejerce una presión gradual sobre los tejidos, y que permite medir el umbral de presión ante el cual el sujeto percibe una sensación dolorosa. De manera similar también se utilizan brazaletes inflables, parecidos a los que tienen los tensiómetros digitales. También se utilizan sets de filamentos de diferente grosor, que al aplicarse sobre la piel generan diferentes presiones y permiten medir la sensibilidad del sujeto. A su vez, existe equipamiento para realizar pruebas sensoriales cuantitativas (QST en inglés), que permiten medir umbrales de dolor a las temperaturas, ya sea cálidas o frías. Las estimulaciones químicas, como las que se hacen con capsaicina, por lo general se aplican a través de inoculaciones intradérmicas o intramusculares en pequeñas dosis, o mediante parches dérmicos o cremas tópicas.
¿Y para qué se necesitan estos modelos sustitutos del dolor, y por qué se aplican en sujetos sanos? En gran parte son necesarios para realizar los ensayos clínicos de fase 1 (esos que tanto hemos escuchado en época de pandemia para las vacunas), de manera que a partir de los mismos se puedan desarrollar nuevos métodos de diagnóstico, tratamiento y prevención del dolor. Este sería el paso intermedio entre la fase preclínica (que es la investigación que se hace en modelos celulares o animales) y las fases 2 y 3, en las cuales participarán aquellas personas que sufren de alguna dolencia particular que pudiera paliarse con lo que se descubra en las fases preclínica y 1.
¿Y qué necesitan estos modelos sustitutos del dolor para poder cumplir con su objetivo? En primer lugar, deben ser reproducibles, confiables y generalizables. A su vez, deben poder transferirse desde un modelo animal y, una vez aplicado en humanos, tienen que reproducir las condiciones que se conocen a nivel clínico de quienes padecen ese dolor en particular que se está estudiando. Por último, una vez que en el modelo se reproduce ese dolor, el mismo debe responder a los calmantes o paliativos que se usan comúnmente en la clínica, y permanecer inalterable ante otro tipo de sustancias que no tienen ningún efecto conocido sobre ese dolor.
Sin dudas muchos desafíos quedan por delante para diseñar estos modelos que permitan generar más conocimiento sobre el dolor, sobre todo para aquellos que sufren dolor crónico, como en la fibromialgia. La idea es reproducir los mecanismos fisiológicos que generan este tipo de dolores, cuyo origen sería un proceso conocido como sensibilización central, donde el umbral del dolor es mucho más bajo de lo normal, por lo que las neuronas se sobreexcitan ante estímulos que por lo general no producirían dolor, o responden exageradamente ante estímulos dolorosos, generando cuadros como la ya mencionada fibromialgia, la fatiga crónica, el síndrome de intestino irritable, algunas migrañas y otro amplio espectro de patologías asociadas al dolor crónico. Poder reproducir este tipo de procesos será un gran paso para optimizar nuestra comprensión de los mecanismos por los cuales se genera el dolor, y permitirá mejorar los diagnósticos y tratamientos de muchas de las enfermedades mencionadas, que en la mayoría de los casos aún no pueden ser totalmente explicadas desde el punto de vista médico.
Autor: Alberto Díaz Añel para la SAN