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13 de diciembre de 2016

Tau isoforms imbalance impairs the axonal transport of the amyloid precursor protein in human neurons

Tau isoforms imbalance impairs the axonal transport of the amyloid precursor protein in human neurons

Lacovich V, Espindola SL, Alloatti M, Pozo Devoto V, Cromberg L, Čarná M, Forte G, Gallo JM, Bruno L, Stokin GB, Avale ME, Falzone TL.  Journal of Neuroscience. 2016 Nov 11.

Tau es una proteína muy abundante en el cerebro humano, donde participa en una miríada de funciones esenciales para la actividad neuronal, entre ellas, la regulación del transporte de moléculas a lo largo de los axones. Estas funciones requieren de la modulación precisa de la capacidad de Tau para unirse al citoesqueleto axonal, la cual esta mediada por los dominios de unión a microtúbulos. Existen dos isoformas de proteínas Tau que pueden contar con 3 o 4 dominios de unión a los microtúbulos (3R o 4R). Estas isoformas Tau 3R o 4R son generadas mediante un mecanismo de splicing alternativo del RNA mensajero de Tau, por el cual en el cerebro humano adulto se producen cantidades equivalentes de ambas. Tau 4R posee una unión a los microtúbulos más estable y duradera en tanto que Tau3R permite una dinámica más rápida de pegado y despegado. Este balance resulta esencial para regular el conjunto de funciones mediadas por tau en el cerebro, de hecho, los desbalances hacia 3R o 4R han sido directamente asociados al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y algunas demencias frontotemporales. Sin embargo, el mecanismo molecular que subyace a esta asociación es aún desconocido.

En este trabajo de Lacovich*, Espindola*, Alloatti* et al, recientemente publicado en la revista The Journal of Neuroscience en diciembre 2016 se estudiaron las consecuencias funcionales de generar un desbalance en las isoformas de tau endógena en neuronas humanas en cultivo. Un auténtico trabajo de colaboración entre dos jóvenes laboratorios del CONICET, dirigidos respectivamente por el Dr. Tomas Falzone (IBCN, IBYME. CONICET-UBA) y la Dra. Elena Avale (INGEBI-CONICET). El laboratorio del Dr. Falzone estableció un novedoso modelo de neuronas humanas que fueron diferenciadas in vitro a partir de células madre, para estudiar en tiempo real las dinámicas axonales de vesículas fluorescentes. A su vez, el grupo de la Dra. Avale generó sofisticadas herramientas de ingeniería genética que permitieron controlar el nivel de isoformas endógenas de Tau mediante un sistema de trans-splicing, que logra modificar el ARN mensajero sin alterar los niveles totales de proteína ni expresar formas heterólogas de Tau. Combinando estas herramientas, se estudió el transporte axonal en neuronas humanas de una proteína directamente relacionada con la enfermedad de Alzheimer (APP, Amyloid Precursor Protein), cuyos movimientos fueron analizados detalladamente gracias a sistemas de traqueo desarrollados por la Dra. Luciana Bruno (Dept. de Física, CONICET-UBA). Los resultados determinaron que los cambios en las isoformas de tau alteran de manera significativa las dinámicas de transporte de vesículas de APP fluorescentes. El análisis de vesículas únicas permitió identificar cómo el aumento de la isoforma 3R favorece el mecanismo de movimiento incrementando el transporte anterógrado (hacia la sinapsis) y reduciendo el retrógrado (hacia el cuerpo celular). Contrariamente, un aumento en la isoforma 4R promueve el movimiento retrógrado mediante la reducción significativa de velocidades segmentales anterógradas. Colectivamente, los resultados demuestran cómo las isoformas de Tau regulan los mecanismos de transporte axonal y resaltan la implicancia de esta regulación en la homeostasis neuronal. Además, revelan un nuevo mecanismo por el cual los desbalances en Tau pueden llevar a alteraciones en las dinámicas de vesículas de APP, vinculándolo con un metabolismo defectuoso similar al observado en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

Figura: Modelo de regulación de transporte de APP por isoformas de tau. A) Condición balanceada de isoformas de tau. B) Desbalance hacia 3R facilitaría el reclutamiento de motores activos determinando un mayor transporte anterógrado y disminución del retrogrado enviando APP a la sinápsis. C) Mayor cantidad de 4R induciría el despegado de los motores perjudicando significativamente el transporte anterógrado y no el retrogrado, generando un mayor reclutamiento de APP hacia el cuerpo celular.

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