Las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer poseen, en su origen y desarrollo, complejísimos mecanismos celulares y moleculares. Comprender estos mecanismos ayudan no solo a entender mejor la enfermedad sino, también, a pensar ideas y posibles tratamientos. De ahí el rol clave que tiene la ciencia básica.
En el caso del Alzheimer, por ejemplo, los defectos de transporte axonal (es decir, el movimiento de materiales dentro de las neuronas a lo largo de sus prolongaciones, llamadas axones) son eventos tempranos en la progresión de esta enfermedad y también de otras enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, los mecanismos moleculares que subyacen a los defectos de transporte todavía se desconocen.
Ahora bien, en este escenario hay un elemento clave: una enzima denominada DYRK1A, involucrada en la regulación de varios procesos y que tiene implicaciones importantes en el desarrollo neuronal y la plasticidad sináptica. Tanto es así que el gen de DYRK1A es uno de los que se encuentra triplicado en el síndrome de Down. Además de los problemas de desarrollo, un alto porcentaje de pacientes con síndrome de Down desarrollan Alzheimer temprano.
Todo este proceso complejo a nivel molecular es el tema de estudio que lleva adelante un grupo interdisciplinario del investigador del CONICET Tomás Falzone. En un trabajo publicado en Journal of Neuroscience en 2022 demostraron, mediante la utilización de organoides cerebrales humanos y de imágenes en tiempo real en neuronas humanas, que la actividad de esta enzima, DYRK1A, regula diferencialmente el tráfico intracelular de la proteína precursora de amiloide (APP), siendo esta última una proteína que desempeña un papel preponderante en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer al acumularse en el cerebro.
Desanudando el complejo ovillo de la estructura molecular cerebral
Claro, investigar a tan pequeña escala implica entender que, dentro del cerebro, se producen complejos procesos e intervienen variados factores.
“El posible efecto sinérgico entre la proteína APP y la enzima DYRK1A se ha propuesto como inductor del inicio temprano de la patología amiloide. Ambos genes están ubicados en el cromosoma 21 dentro de la región crítica que se triplica en el síndrome de Down. Además, el aumento de la expresión de DYRK1A se encontró en cerebros post mortem de Alzheimer esporádico”, repasa Falzone, quien agrega que todavía es desconocido si la distribución neuronal de APP está regulada por la actividad de DYRK1A.
Entonces, ¿qué hicieron los científicos? Generaron información a partir de una técnica analítica conocida como espectrometría de masas, una poderosa herramienta utilizada en química analítica y bioquímica para determinar la composición elemental y molecular de una muestra.
“A partir de datos reunidos con esta técnica y obtenidos a partir de organoides cerebrales humanos tratados con un inhibidor de la enzima DYRK1A (pequeños “cerebros” artificiales creados en el laboratorio que sirven como modelo), lo que encontramos fueron cambios de expresión en grupos de proteínas asociados con el control del transporte axonal y en estrecha interacción con la vesícula de APP”. En otras palabras, al utilizar estos inhibidores, cambió la forma en que algunas proteínas relacionadas con el transporte estaban trabajando en las neuronas.
Además, mediante imágenes en tiempo real, vieron que, en las neuronas tratadas con este inhibidor de la enzima, el transporte de la proteína APP se volvía un poco caótico y menos eficiente. Pero cuando sobreexpresaron a la enzima DYRK1A, notaron que el transporte de la vesícula de APP aumentó.
“Nuestros resultados destacan a DYRK1A como un modulador del transporte axonal, controlando la distribución intracelular de APP en neuronas, y destacan que la inhibición de DYRK1A podría ser utilizado como una posible intervención terapéutica dirigida a restaurar el transporte axonal de APP en el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer”, resalta, entre las principales conclusiones, Iván Fernández Bessone, primer autor del estudio.
El trabajo, de esta forma, aporta conocimientos para profundizar en los mecanismos moleculares que están detrás del desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, aseguran desde el grupo de investigación. “Además, este trabajo presenta una serie de ventajas a destacar, porque, para el mismo, se ha producido un desarrollo de modelos humanos en tres dimensiones (organoides cerebrales) y en 2D”.
DYRK1A Regulates the Bidirectional Axonal Transport of APP in Human-Derived Neurons
Iván Fernandez Bessone, Jordi Navarro, Emanuel Martinez, Karina Karmirian, Mariana Holubiec, Matias Alloatti, Livia Goto-Silva, Cayetana Arnaiz Yepez, Daniel Martins-de-Souza, Juliana Minardi, Luciana Bruno, Trinidad M. Saez, Stevens Rehen and Tomás L. Falzone
2022